王立铭:说说新冠加强针,到底该怎么打第三针疫苗?| 巡山报告-龙8体育国际APP-龙8体育国际APP

王立铭:说说新冠加强针,到底该怎么打第三针疫苗?| 巡山报告

2021/12/09
导读
在本期的生命科学·巡山报告中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭系统介绍了新冠疫苗加强针的必要性和同源加强、异源加强两种不同加强针接种思路,同时提及了最近广受关注的奥密克戎新冠新变种。本期还介绍了一种通过研究同一物种却寿命差异巨大的有趣研究,对于人们了解影响生物寿命的基因和环境因素有了更多的启发。此外,自闭症与肠道菌群的关系也有了新的研究进展。
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“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭



  导  读

在本期的生命科学·巡山报告中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭系统介绍了新冠疫苗加强针的必要性和同源加强、异源加强两种不同加强针接种思路,同时提及了最近广受关注的奥密克戎新冠新变种。本期还介绍了一种通过研究同一物种却寿命差异巨大的有趣研究,对于人们了解影响生物寿命的基因和环境因素有了更多的启发。此外,自闭症与肠道菌群的关系也有了新的研究进展。


撰文 | 王立铭


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你好,我是王立铭。2021年12月6日,第34期《巡山报告》又和你见面了。在刚刚过去的这个月里,有这么几个问题,我认为你值得关注。

 

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 新冠疫苗加强针 


这段时间以来,新冠加强针是一个大家都普遍关心的问题。这期巡山报告里我首先为你把这个问题系统地说清楚。

 

不管在国内,还是在欧洲、北美、南美、东南亚的很多国家,接种新冠疫苗加强针都正在成为普遍推广的政策。截止2021年12月,全球范围内已经有超过2亿人接种了不同类型的新冠疫苗加强针 [1]。在加强针接种数字上领先的,分别是中国(超过6000万)、美国(超过4000万)、英国(1700万)、巴西(1500万)、土耳其(1400万)、德国(1000万)等国家。

 

从原理上说,之所以在上一轮全球疫苗大规模接种后这么快就启动加强针接种,主要是这么三个因素决定的。

 

首先,不少研究证明接种疫苗后,疫苗激发的免疫反应和提供的保护作用都出现了持续的衰减。针对辉瑞和BioNTech公司联合开发的mRNA疫苗的研究[2]显示,完成接种6个月之后,接种者体内中和抗体水平只剩下峰值水平的20%,总抗体水平更是不到峰值水平的5% 。灭活疫苗也有类似的趋势。在老年人群体和免疫力低下的人群中,下降趋势更为明显。而这恰恰也是新冠感染后健康受威胁最大的人群。

 

这里需要注意的是,接种疫苗后中和抗体水平的衰退是个普遍现象,道理也不难理解。接种疫苗后,人体免疫系统会在短时间内生产扩增出大量的B细胞分泌特殊的抗体,结合疫苗中的特定抗原物质——比如新冠疫苗中的刺突蛋白。但是等这些抗原物质被清除之后,人体没有必要持续高强度的制造这些已经毫无用武之地的抗体分子,大部分B细胞自然死亡,针对新冠的抗体水平当然就会随之下降。这个现象并不仅限于新冠疫苗,和新冠疫苗较短的开发周期应该也没多大关系。我们从小到大接种的疫苗,包括需要每年接种的流感疫苗,很多都会出现类似的自然衰退的现象。目前我们还无法预测到底哪些疫苗打进去,免疫反应衰退的慢(比如麻疹疫苗),哪些衰退得快(比如流感和新冠疫苗)

 

另外,中和抗体水平衰退,本身并不说明疫苗的保护作用就彻底消失了。经过疫苗的训练,人体免疫系统会保留一小部分制造新冠病毒抗体的B细胞,就是所谓的 “记忆B细胞”。这些细胞数量不多,不过一旦人体遭遇新冠病毒的入侵,它们又可能被快速唤醒并大量繁殖,为人体重建针对新冠病毒的免疫屏障。除此之外,一些新冠疫苗还能够激发持续时间更长久的T细胞免疫。这些效应加在一起构成了疫苗完整的免疫保护作用。换句话说,如果仅仅是中和抗体水平下降,可能还不需要特别担心。

 

但对于新冠来说,还有一个更棘手的麻烦放大了疫苗的问题,就是病毒变种的出现。

 

比如首先发现于南非的贝塔毒株和首先流行于印度的德尔塔毒株,这些病毒变种刺突蛋白上出现了几个关键位置的变异,改变了病毒颗粒的表面特征。这样一来,原有疫苗所激发的免疫反应就无法灵敏地识别这些病毒,阻止它们入侵人体细胞。更糟糕的是,这些变种,特别是德尔塔毒株,还呈现复制速度快、潜伏期短、病毒载量高的特征。当病毒入侵人体,没等到人体及时唤醒记忆B细胞和T细胞加以对抗,病毒可能就已经高速复制到不可收拾的程度了。

 

请注意,如果仅仅是病毒的变化本身,还并不足以完全逃逸疫苗的保护。对于几种被WHO列为值得关注(VOC)的变种(Alpha、Beta、Gamma、Delta)有研究 [3-4] 证明,只要免疫力足够强,中和抗体水平足够高,人体足以对付当前这些新冠病毒的变体。但如果在疫苗保护作用也已衰退的背景下,新冠病毒变种就更容易突破防线,导致感染了。

 

这样一来,在三个原因的共同作用下,新冠疫苗的保护作用就在短短几个月内出现了明显衰退。一是因为中和抗体水平的自然衰减;二是病毒变异逃逸了人体免疫系统的识别;三则是因为病毒变种的繁殖速度快,数量高,超过了人体免疫系统的反应速度 [5]

 

一项以色列进行的研究 [6] 就发现,疫苗接种6个月后,疫苗防止新冠感染的保护作用就下降了大约50%。针对美国退伍军人的一项研究[7]也有类似的发现。在世界范围内,除了中国之外,2021年初疫苗接种率高的国家,普遍在下半年出现了疫情的反弹,原因可能也在这里。当然,好消息是目前不管哪种疫苗,即便在防护作用衰退后,预防重症和死亡的能力都还是相当不错的。

 

既然如此,为了持续遏制疫情传播,减少感染人数,疫苗加强针的接种就成了必需品。顺着上面的逻辑,加强针的接种也有三方面的价值:一是在短时间内提高中和抗体水平,提高对新冠病毒的识别和杀伤能力;二是再次训练人体的免疫记忆,这样就算过段时间中和抗体再次自然衰退,免疫记忆的强度也会比之前更强;三则是针对不断出现的病毒变种,如果现有疫苗实在hold不住,我们也可以有针对性的开发新疫苗作为加强(这种情况目前还没有出现)

 

既然理解了加强针的作用,那么接下来的问题是怎么打这个加强针。

 

技术上说无非是两个思路:本来打的哪种疫苗,不管是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、或者RNA疫苗,重新再扎一针就可以,这种叫做 “同源加强”;或者选一种和之前接种类型不同的疫苗作为加强,这叫做 “序贯加强” 或者 “异源加强”。普遍认为,前者的安全性应该更好,毕竟是同一种疫苗,打两针没事,第三针应该也没什么问题。后者可能会有更好的效果,毕竟多种疫苗的免疫机理不同,混合打可能会提供交叉防护,但副作用可能也会更多 [8]

 

此前,世界卫生组织和各国政府依据疫苗公司的数据批准了 “同源加强” 的方案。结果如何呢?我们以以色列进行的mRNA疫苗加强针研究做个例子。以色列对接种疫苗8个月左右的人补种了第三针RNA疫苗,发现第三针注射导致的安全性问题和前两针接近,而中和抗体水平比打加强针之前提高了30倍,比第二针之后的峰值水平也有8倍的提升 [9]。从保护作用上看,第三针加强针能够把业已缓慢抬升的感染风险重新降低11.3倍,重新拉回到两针疫苗注射完之后的峰值水平 [10]

 

这里值得注意的是,以色列当前流行的已经主要是德尔塔毒株,而mRNA疫苗使用的仍然是原始毒株的刺突蛋白基因序列。这也能够印证我们刚刚的讨论:只要人体免疫反应足够强,病毒变种也能轻松识别和消灭,目前我们还不需要特别担心能彻底逃逸疫苗保护的病毒突变。

 

具体到咱们国内,因为绝大多数人都接种了两针来自北京生物或者科兴生物的灭活疫苗,同源加强和异源加强两条路线在技术上也都是可行的。同源加强就是第三针还打灭活疫苗;异源加强的话,第三针就是选择其他类型的疫苗,比如康希诺开发的腺病毒载体疫苗、智飞生物或者三叶草生物开发的重组蛋白疫苗、甚至是未来可能上市的几种mRNA疫苗等等。

 

最近也陆续有不少研究在尝试对比不同技术路线的差异。

 

在同源加强方面,科兴疫苗的数据已经发表,第三针接种后中和抗体水平大大提升,峰值水平比注射前提高了25倍左右,即便再过6个月时间,抗体水平仍然和两针接种后的峰值相当。这本身除了说明第三针接种能够有效的恢复免疫力,还说明第三针接种后获得的免疫力会有更长的持续时间 [11]

 

在异源加强方面也有了不少数据。国内有研究者对比了灭活疫苗同源加强,和第三针使用康希诺出品的腺病毒载体疫苗的差异。发现两种方案安全性都不错,而后者的中和抗体水平是前者的6倍左右 [12]。泰国一项研究则对比了用阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗做异源加强的效果,虽然只检测了总抗体水平,且分析得较为粗糙,不过结论也类似 [13]。还有,香港中文大学的一项研究 [14] 则对比了RNA疫苗作为加强针的效果,发现异源加强激发中和抗体的效果也好于同源加强。最后,还有一个可能的组合是两针灭活疫苗,配一针重组蛋白疫苗作为 “异源加强”。这个方案目前还没有详细的对比数据发表,但从最近复旦大学中山医院的一项研究看,这个接种方案同样是安全的,也能显著提升中和抗体水平 [15]

 

那这些方案在真实世界中的保护效力如何呢?目前有几个国家已经广泛推进了加强针接种,从它们披露的数据也能做出一些初步的分析。

 

特别值得一看的是智利卫生部门10月底提交给世界卫生组织的数据。在两针灭活疫苗接种后半年,疫苗保护率已经降低到50%左右。第三针加强使用灭活疫苗能够重新将保护率提升至70%,而如果使用腺病毒载体疫苗或者mRNA疫苗作为加强,则保护率可以进一步提升至90%以上 [16]。同时我们也看到,针对需要住院和ICU照护的重症患者,各种疫苗方案都仍然有很不错的保护作用。根据这些数据,针对已经接种了两针灭活疫苗的人群,智利卫生部门主推的是异源加强的方案。

 

以上这些数据,我们大概能得到这些初步的判断:

 

1
伴随着时间的流逝和病毒新变种的出现,疫苗保护下降是难以避免的现象,无需恐慌,但也确实需要加以重视;
2
接种加强针不单单能够在短时间内提升中和抗体水平,也能为接种者提供更持久的、针对各个变种的免疫保护,特别对于老年人和自身免疫力低下的人群来说更有价值
3
目前各类疫苗的不同加强方案都正在被广泛测试,看起来各个方案的安全性和有效性都不错;其中对于接种了灭活疫苗的人群来说,异源加强的方案应该能够提供更显著的免疫增强作用,至少值得进一步开展研究和测试,确认其安全性是否可以接受,有效性是否确实更好。


最近你肯定也关注到刚刚在南非首次发现的奥密克戎变种。这种病毒株上出现了大量密集的序列变异,在刺突蛋白上就有32个变异位点。其中一部分变异在贝塔和德尔塔毒株中已经出现过,很可能会导致病毒传播力增强、免疫逃逸效果也增强;还有一部分变异前所未见,功能至今仍不清楚。但至少从它传播的速度看是非常惊人的,到2021年12月初,奥密克戎已经快速成为南非不少省份最主要的传播毒株,每日确诊人数接近1万人。这些消息引发了欧美股市的巨震,不少国家也重新紧急开启了入境限制措施 [17]

 

到目前为止,奥密克戎的很多特性都还在研究中,特别是传播力、免疫逃逸能力、致病性都还无法确定。一些自媒体上很多夸大其词的文章建议你别太关注。但在2021年12月2日,有篇来自南非现场的研究论文却提示了一个确实很棘手的可能性。在这篇论文里,研究者们分析了南非接近300万感染者的数据,从中梳理出超过3万5千人被新冠病毒感染超过一次,随后仔细分析了这些再感染患者的时间分布 [18]

 

南非至今一共出现过四次新冠的传播高潮,分别出现在2020年夏天,原始毒株主导;2020-2021年之交,贝塔毒株主导;2021年夏天,德尔塔毒株主导;还有就是今年11月刚刚爆发的这一次,奥密克戎毒株开始占据主导地位。研究者们发现,第四波疫情目前其实才刚刚抬头,日均感染人数还远不如前三波疫情高峰,但其中被重复感染的人数则不成比例的高。建模分析其中的原因,研究者们认为奥密克戎毒株的传播力可能并不算强,可能还略弱于德尔塔;但新毒株造成二次感染的能力却远远强于贝塔和德尔塔。也就是说,奥密克戎毒株可能具备很强的免疫逃逸能力,足以突破自然感染新冠病毒之后人体产生的免疫记忆。

 

当然,这项研究本身做的还比较粗糙,研究者们其实只是发现了最近这波奥密克戎主导的疫情中重复感染者数目激增。但两者是不是真有因果关系都还无法回答,更不知道奥密克戎造成的重复感染症状是更轻还是更严重。但无论如何,这是一个非常严肃的提醒。奥密克戎如果确实可以突破自然感染带来的免疫保护,那基本一定也会突破疫苗注射带来的免疫保护。

 

这样一来,已经基本完成疫苗第一轮大规模注射的国家,就重新暴露在了奥密克戎的威胁之下。加强针的普遍注射,以及开发针对奥密克戎毒株的新加强针,就成了迫在眉睫需要考虑的任务。

 

2


 长寿的遗传学 


第二个话题和寿命有关,相信肯定也是很多人非常关注的生命科学话题。

 

在20世纪之前的数千年时间里,人类的平均寿命大致保持在20-30年的低水平。但进入20世纪之后,这短短100来年时间,人类平均寿命有了极其显著的提升,从二、三十提高到了超过70岁,在日本和欧洲一些发达国家,平均寿命更是已经超过了80岁。有不少学者预测,21世纪出生在经济发达地区的孩子,平均寿命甚至可以达到100岁。

 

请注意,人类人均寿命的增长显然不是基因变异的结果,这么短时间也不足以让人类发生基因层面的显著变化。这种提升主要是城乡基础设施的完善、公共卫生系统的建立、疫苗和抗生素的广泛使用所带来的。对于很多人来说,能在有基本消毒设施的医院里出生,从小接种预防婴幼儿时期烈性感染病的疫苗,能吃上安全的食物,喝上干净的水,不小心有了外伤可以用抗生素杀菌,就足以保证他顺利活到五十岁以上。再往上走,那一个人的生活习惯、生活环境、医疗水平、甚至是教育和财富水平,都会对寿命产生影响。

 

在这些基本影响要素之外,作为生物学家,我也很关心基因差异是否对寿命产生了影响,以及是否能利用这些影响预测和干预寿命。

 

更具体点说,这个问题有两个层次的问法,也有相应的不同回答。

 

第一个层次是问在人群当中,基因差异在多大程度上影响甚至是决定了一个人的寿命。要想回答这个问题,最直接的方法是人类遗传学里的所谓 “双生子研究”。我们知道同卵双胞胎共享几乎100%的遗传物质;而异卵双胞胎则和亲兄弟姐妹一样,只共享50%的遗传物质;当然,这还是远大于街上随机选两个同龄人之间的基因相似程度。

 

根据这个遗传物质相似性的规律,人们就可以通过分析同卵双胞胎、异卵双胞胎、路人之间寿命的差异,推算寿命这件事在多大程度上和基因差异有关。不同研究的结论看起来也是一致的:基因差异贡献了大约1/4的寿命差异,其他3/4则是环境因素影响的 [19]

 

2020年,研究者们还通过上百万人的基因序列分析,找到了几十个影响寿命的基因差异位点;当然,每个位点对寿命的影响都是非常微弱的 [20]

 

要这么看的话,实际上我们很难利用这些人和人之间的基因差异去延长寿命:操纵单个基因影响有限,操纵一堆基因风险太大,而且说到底也就影响了25%的寿命差异。请注意,这25%可不是说人的寿命有25%是基因决定的,它指的是一个人和平均寿命的差异,其中有25%是基因决定的。比如一个地方平均寿命80岁,一个人活到90才去世,那他多出这10年寿命里,有2.5年和基因差异有关,这个作用还是比较微弱的。

 

但如果我们换一个层次来理解这个问题,那答案可能又不一样了。

 

我们会看到,地球生物物种之间的寿命差异是极其显著的。有的只能活几天,比如蜉蝣的成虫最多活1~2天,它唯一的使命就是在死亡之前完成繁殖过程,所以连进食的口器都消失了;有的则能活几千上万年,比如美国犹他州的一片北美颤杨林,据说已经活了八万年。这两者寿命的差异跨越了七八个数量级。甚至死亡也并非完全不可避免。人们已经发现,有极少数的生物,比如水螅和某些水母,可能是具备永生能力的。它们会通过持续的自我更新,替换掉衰老的组织,定期重设生命的时钟。

 

如此巨大的寿命差异已经不可能用环境因素来充分解释了。毕竟你再耐心地饲养蜉蝣,它也活不到几个月,更别说几万年了。它背后一定有严格运转的遗传学机器在操控。所以针对前面提到的寿命的问题,我们也可以这么看:虽然人类内部个体间的遗传差异对寿命贡献不大,但物种之间的寿命差异,肯定存在一些基因层面的影响因素,而且影响非常剧烈。

 

但真的想要研究这些差异并加以利用也是很困难的。比如蜉蝣和北美颤杨,你真要比较它们的基因差异,那估计会彻底迷路,一个动物一个植物,进化历史和生活方式完全不同,存在广泛的基因差异是肯定的,你怎么知道哪些差异和寿命有关系呢?

 

但在2021年11月11日《科学》杂志上发表的一篇论文,给这个问题提供了一个非常独特的解题思路 [21]

 

研究者们关注的是一类生活在太平洋里的岩鱼物种。岩鱼属于辐鳍鱼纲鲈形目平鲉科平鲉属,已知有超过120个物种,广泛分布在整个太平洋的沿岸地区。尽管都在同一个属里,但这类物种的寿命存在极其显著的差别,最短的11年,最长的超过200年。这样一来,岩鱼家族就提供了一个非常难得的机会,让科学家们可以分析这些寿命迥异的亲戚物种之间的基因差异,找到可能明显影响寿命的位点。

 

研究者们测定了88个物种102条鱼的基因组序列,并利用这些信息进行了各种角度的分析,试图找出哪些基因差异导致或影响了鱼的寿命。根据基因序列分析,这些鱼的共同祖先可以追溯到至今1500万年前后,在进化意义上已经是很近的亲戚了,基因相似程度也很高(作为类比,人类和大猩猩的进化距离也差不多有1000万年)。而在1500万年的分化过程中,寿命超过100岁的长寿鱼物种在各个进化分支都出现过。

 

研究者们首先发现了几大类基因可能直接参与了寿命的决定。首先,在五个长寿鱼物种中,有多达16个和DNA准确复制有关的基因经历了进化历史上的正向选择,包括参与DNA复制、染色体端粒的维护、DNA碱基错误的修复等过程的基因,有不少基因还在不同的长寿鱼中被多次选择。这就是说,在寿命延长的进化过程中,这些确保DNA复制过程不出错的基因,也被持续地选择和固定下来。

 

这个发现本身就很有说服力,因为我们已经知道,在细胞分裂和基因复制过程中,DNA序列会不可避免的出现一些错误。动物寿命越长,细胞分裂次数越多、出现错误的概率就越大,这种错误的累积被认为是衰老和死亡的重要原因之一。那反过来说,想要实现长寿,当然需要在确保DNA准确复制方面投入更多的资源。

 

除此之外,研究者们还发现了另外两类基因也可能直接影响了岩鱼物种的寿命:一类是参与机体代谢调节的基因,特别是大部分和胰岛素信号相关的基因,这类基因在长寿鱼类中表现出了更稳定的序列特征;另一类则是参与机体免疫反应的基因,这些基因在长寿鱼类中表现出了更多的基因拷贝数量。之前在不同动物和人类的研究中,人们也发现过于旺盛的代谢活动和免疫反应往往伴随着加速衰老,相反,长寿个体和长寿物种中,这两类活动往往处于龙8体育国际APP抑制的水平 [22]

 

除了这些基因差异的直接影响,这项研究另一个更有启发性的发现是,寿命长短在很大程度上是基因差异和生活环境彼此相互影响的结果。就拿这些岩鱼来说,研究者们意识到,寿命的长短差别,在很大程度上能用鱼身体大小和生活的海水龙8体育国际APP很准确的预测——这两个因素对寿命的影响大约占到了六成。当然我们也可以想象,身体大小和生活的海水龙8体育国际APP,在很大程度上仍然是鱼体内的基因决定的。因此我们也许可以这么总结:不同岩鱼物种的基因差异,一方面直接通过增强DNA修复能力、减弱代谢和免疫活性,直接提高了寿命;另一方面则影响了鱼类的生长速度和生活的海水龙8体育国际APP,从而间接地影响了寿命。

 

而这两方面的影响很可能是高度相关的。长寿物种往往生活在更深的海底;而短寿物种则往往生活在浅海。相对而言,前者的生活环境更加安全,生存竞争并不激烈,而后者生活的环境中有更多的竞争者、捕食者和病原微生物。可以想象,在前面这种更安全、竞争更少的环境中,体型庞大、发育缓慢、长寿的鱼类就有更大的生存优势,因为它们一旦发育成熟,有几十、上百年的时间可以从容地繁殖大量的后代;而在后面这种危机四伏、竞争激烈的环境中,慢慢长大无异于坐等风险从天而降,赶紧发育成熟和繁殖后代可能才是更好的选择 [23]

 

这样一来,在漫长的进化历史上,不同岩鱼物种其实是在适应和选择不同生活环境的时候,同步筛选了体内的基因特征,也从此走向了不同的生存策略选择。相比浅海的同类,那些走向深海环境的鱼,代代挑选出的就是那些导向更大体型、缓慢发育速度、强大DNA修复能力、龙8体育国际APP抑制代谢和免疫机能的基因特征,同时也正是这些特征让这些鱼类能够活得更长。

 

那这项研究对我们人类有没有什么启发呢?一个直接的启发就是,在不直接改变人类基因的条件下,也许干预代谢和免疫机能会是一个更现实的延寿方法。也确实有几种代谢和免疫调节药物,比如二甲双胍和雷帕霉素,被推测可能能够延长人类寿命 [24]

 

除此之外,我觉得这项研究一个特别有意思的地方在于,它敏锐地抓住了太平洋岩鱼这么一群进化关系很近、基因序列相似、但寿命差异很大的物种,利用它们作为切入点探究寿命的决定机制。我们知道地球所有物种在大约40亿年前都来自同一共同祖先,只是在此后的漫长岁月中或早或晚的分开而已。这段进化历史固然已经随风而逝,但如果今天我们善加利用,就有可能让这段历史告诉我们环境条件、生活习惯、和基因差异是如何塑造五花八门的生物学特性,从而帮助我们找到预测和操纵这些生物学特征的抓手。

 

3


 肠道菌群和自闭症 


最后还有一项研究值得一提。这项研究其实得到的是一个负面结果,试图颠覆的是研究领域内一个已经得到相当广泛共识的现象——肠道菌群和自闭症之间的关联。

 

即便你是生物学的门外汉,你大概也对“肠道菌群”这个概念并不陌生。在过去20年里,这个概念已经深入到生物学的各个分支中,隐隐然已经有点揭竿而起颠覆许多传统认知的架势了。只是这一次,它自己反倒成了可能被颠覆的对象。

 

具体来说,肠道菌群这个概念指的是在动物体消化系统内寄生的微生物群体的总和。在传统生物学范畴里,这是一群长期被忽视的生物体。人们往往默认它们无非是动物体内无关紧要甚至有害、从宿主身体偷取营养的寄生生物而已。但从21世纪初开始,人们逐渐意识到这群由成百上千个微生物物种构成、总数量远超过宿主细胞总数的生物世界,对宿主的很多特征都有影响,比如宿主免疫系统的正常发育、宿主自身免疫疾病的发病等等 [25]。反过来,如果用抗生素强行杀死宿主体内的肠道菌群,往往会对宿主的健康产生不利的影响。

 

说到这似乎还好理解,毕竟那是一大群宿主体内的寄生细菌,宿主的免疫系统当然要对此产生反应,因此影响了免疫相关的机能也是顺理成章的。但再往后,人们逐渐发现,肠道菌群似乎还能对宿主的大脑功能和行为输出产生明显的影响。甚至有人开始提出也许肠道菌群是宿主动物的第二个大脑。说得极端一点,也许我们此时此刻的喜怒哀乐,想吃什么想干什么,在很大程度上根本不是我们自己想要的,而是我们肚子里的细菌想要的 [26]

 

这听起来有点耸人听闻,但也确确实实有不少证据支持。研究最为充分的可能是自闭症和肠道菌群的关系。研究发现,自闭症患者也好,自闭症老鼠也好,肠道内微生物的成分确实和健康人和健康鼠有所不同。这个发现在世界很多地方的自闭症人群中都得到了验证 [27]

 

更重要的是两者似乎还有因果关系。研究人员 [28] 发现,,如果把自闭老鼠的肠道菌群移植给健康鼠,甚至把自闭症患者的肠道菌群移植给健康鼠,就能让后者患上自闭症;反过来,如果把健康鼠的肠道菌群移植给自闭鼠,还能为后者治病。甚至只要老鼠妈妈的肠道菌群出现紊乱,就有可能让孩子患上自闭症 [29]。针对抑郁、焦虑、精神分裂症群体,人们也做出过类似的发现。

 

沿着这个思路推演下去,已经有不少人计划用干预肠道菌群的方式来治疗自闭症儿童了。但就在2021年11月24日,发表在《细胞》杂志的一篇论文,却唱了一个大大的反调。

 

这项研究的声明很简单:肠道菌群和自闭症的因果关系被搞反了,不是肠道菌群紊乱导致了自闭症,而是自闭症导致了肠道菌群的紊乱——具体原因则可能是自闭症患者的饮食习惯出现了异常 [30]

 

简单来说,研究者们找来了247位儿童,研究了他们的肠道菌群特征。这247人中有99个自闭症患者,51个自闭症患者的健康兄弟姐妹,97个与患者无关的健康儿童。还有,除了分析肠道菌群的信息之外,研究者们还加入了更多更深入的分析维度,包括这些孩子性别、年龄、身高、体重、行为习惯等等,特别是这些儿童的饮食习惯。这些新数据的加入让分析变得更全面和彻底。

 

结果研究者们发现,肠道菌群的差异和自闭症之间的关联很弱,反而是饮食和自闭症的关系更加明确。如果一个孩子的食谱比较单调,他/她就更可能是自闭症患者,反之亦然。这个关系倒也是可预料的,因为自闭症患者往往会出现重复的刻板行为,感觉统合能力也比较差,因此确实会比较常出现较差的饮食习惯,比如总吃那么一两种食物,或者不太愿意吃肉,没吃多少就不愿意再吃了等等。

 

更有意思的是,当研究者们建立了饮食和自闭之间的关联之后,他们马上想到,也许这个关系也能解释之前人们发现的自闭症和肠道菌群的关系:自闭症患者饮食习惯较差,所以才导致了他们体内的肠道菌群的紊乱。他们也确实发现孩子的饮食习惯和肠道菌群紊乱之间有很强的关系——不管他们有没有自闭症都是如此。

 

这样一来,一个更有可能性的推测就出现了:不是肠道菌群紊乱直接导致了自闭症,而是自闭症患者出现了明显的饮食习惯问题,而饮食习惯再间接导致了肠道菌群的紊乱。

 

说的更通俗一点就是,如果一个自闭症患者或者健康孩子确实出现了饮食习惯的问题,那么他的肠道菌群就更可能紊乱;反过来,如果一个自闭症患者或者健康孩子没有什么饮食习惯的问题,那他的肠道菌群也更正常。这样一来,自闭症和肠道菌群的关联自然就会比较微弱,因为两者之间还有一个饮食习惯作为中间变量呢。

 

当然平心而论,这项研究本身也不足以彻底推翻人们之前所有的研究结论。一个还没完全搞清楚的问题,就是肠道菌群的异常和自闭症患者之间,到底有没有什么关联。这个话题,领域内还有不少相互矛盾的结论,自闭症与肠道菌群是否有关以及到底和哪些指标有关系,是细菌的多样性,还是某些特殊菌种的丰度差异,都存在不少不一致的地方。我们也不能因为看到一项研究说两者关系不大,就直接推翻之前所有说它们两者确实有关系的那些研究。

 

想要回答这个问题,我们还需要更大规模和更细致的人群调查。毕竟影响人类生活的变量非常多,很可能在不同国家,不同地区,不同文化,不同经济水平,不同年龄的患者当中,自闭症和肠道菌群的关系也是不一样的。

 

更重要的是,从上面的描述里你也能看出来,这项研究的基本方法是分析人群各项指标之间的相关性强弱,然后间接推测到底谁和谁有因果关系。这种分析很有用,但还不能完全替代直截了当的因果关系研究。比如说,如果这项研究的结论是对的,那么不管在小鼠里还是在人群里,移植肠道菌群就根本不可能治疗自闭症,相反人为地干预自闭症患者的饮食习惯就有可能起到一定的作用。真实情况到底是如何,可能还需要更多的动物和人体试验来帮助我们直接搞清楚。

 

但无论如何,这项研究还是很严肃地给我们提了个醒。生物体是一个非常复杂的系统,各种要素之间存在密如织网的联系,想要确认两个因素之间是否存在因果关系,是一个挺不容易的任务。如果这个因果关系还会直接影响我们对疾病的理解和治疗,那就更需要特别谨慎小心才行。

 

好了,这就是本期的巡山报告。下个月6号,我继续为你巡山。 

图片 参考文献:下滑动可浏览)

[1]https://ourworldindata.org/grapher/cumulative-covid-vaccine-booster-doses?tab=table&country=BRA~RUS~TUR~GBR~USA
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2114583
[3]https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00267-6/fulltext
[4]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3425
[5]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02532-4
[6]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114228
[7]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0620
[8]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01115-6/fulltext
[9]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2113468
[10]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2114255
[11]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.02.21261735v1
[12]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.03.21263062v1.full
[13]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.01.21262955v1
[14] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.02.21265843v1
[15] https://www.nature.com/articles/s41422-021-00590-x
[16]https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/chile_rafael-araos_who-vr-call_25oct2021.pdf?sfvrsn=7a7ca72a_7
[17]https://www.nature.com/articles/d41586-021-03614-z
[18]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.11.21266068v2
[19]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2726954/
[20]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7366647/
[21]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5332
[22]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15915584/
[23]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3392
[24]https://www.nature.com/articles/s41573-020-0067-7?proof=t%29
[25]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19343057/
[26]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33093662/
[27]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24315484/
[28]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150625/
[29]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28902840/
[30]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01231-9


制版编辑 | 卢卡斯


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